作者:李晶(主任医师)

瑞弗兰(艾曲泊帕乙醇胺),由Novartis Pharma Schweiz AG生产。25mg/片,或50mg/片。

【适应症】

适用于既往对糖皮质激素免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人( ≥ 18 周岁)慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)患者,使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的 ITP 患者。

【用法用量】

应采用能使血小板计数达到并维持 ≥ 50,000/μL 的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中,血小板计数通常在本品治疗开始后 1-2 周内升高,在治疗终止后 1-2 周内下降。

本品应空腹服用(餐前间隔 1 小时或餐后间隔 2 小时),应在以下产品使用前间隔至少 2 小时或使用后间隔至少 4 小时服用,包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子(如铝、钙、铁、镁、硒和锌)的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。

初始剂量方案:成人患者,本品的建议起始剂量为 25 mg,每日一次。肝功能损害患者应减量用药。

监测和剂量调整:成人患者,本品治疗开始后,必要时调整剂量使血小板计数达到并维持 ≥ 50,000/μL,以减少出血的风险。剂量不得超过每日 75 mg。本品治疗过程中,应定期监测临床血液学和肝功能检查,并按照下表所列的剂量调整方案,根据血小板计数调整本品剂量。

本品治疗期间,应每周评估全血细胞计数(CBC),包括血小板计数和外周血涂片,直至达到血小板计数稳定(至少 4 周血小板计数 ≥ 50,000/μL)。此后,应每月检测一次 CBC,包括血小板计数和外周血涂片。

本品标准的剂量调整方法,无论是加量还是减量,每次增减 25 mg 每日一次。然而,少数患者可能需要采用在不同日期服用不同规格的片剂的联合剂量方法或者需要更低的给药频率。临床允许时可以调整合并的 ITP 用药的剂量方案,以避免本品治疗期间血小板过高。24 小时内使用本品的次数不应超过 1 次。

在本品的任何剂量调整后,应监测血小板计数,至少每周一次,监测 2-3 周。等待至少 2 周后,观察剂量调整对患者血小板计数疗效的影响,然后再考虑是否继续调整剂量。任何肝硬化(即 Child-Pugh 评分 ≥ 5)的患者,在增加剂量前等待 3 周。

停药:成人患者,本品以 75 mg 每日一次剂量治疗 4 周后,如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平,应停止本品治疗。如果出现了明显的肝功能异常,也应考虑停用本品。停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规,每周一次,至少 4 周。

肾功能损害:不需要进行剂量调整。然而,因为临床经验有限,肾功能损害患者应慎用本品,并密切监测。

肝功能损害:肝硬化(肝功能损害,Child-Pugh 评分 ≥ 5)的 ITP 患者应慎用本品,并密切监测。如果认为肝功能损害的 ITP 患者有必要使用本品,以 25 mg 隔日一次减量剂量开始本品治疗。肝功能损害患者开始本品治疗后,增加剂量前应等待 3 周。

老年人:在年龄 ≥ 65 岁的患者中使用本品的数据有限,尚无 85 岁以上患者的用药经验。在本品的临床研究中,年龄 ≥ 65 岁的受试者和较年轻的受试者之间本品的安全性总体上无临床显著差异。其他报告的临床经验也未发现老年人和较年轻患者间的疗效差异,但不排除个别老年患者对药物更敏感。

【注意事项】

(1)肝毒性:本品可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人 ITP 受试者接受本品治疗的临床研究中, 观察到血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和间接胆红素升高。与白人相比, 接受本品治疗的 ITP 患者中,亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常,符合药物性肝损伤(DILI)筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度(1-2 级),具有可逆性,并且无提示肝功能损害的显著临床症状。但需要注意也有可能出现4 级肝功能检查异常的风险。

开始本品治疗前,测定血清 ALT、AST 和胆红素水平,剂量调整期间每 2 周测定一次,达到稳定剂量后,每月测定一次。本品可导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高,应进行胆红素分类检测。应在 3-5 天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常,则监测血清肝功能检查指标,直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。

如果肝功能正常的患者中,治疗后 ALT 水平显著升高,例如 ≥ 3 x ULN,或治疗前氨基转移酶升高患者中的 ALT 水平升高 ≥ 3 x 基线值(或> 5 x ULN,以较低者为准),并发生以下 ALT 改变情况,则应终止本品治疗:① 进展性,或持续 ≥ 4 周,或伴直接胆红素升高,或伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据。

肝病患者应慎用本品。有肝功能损害的 ITP 患者应采用较低剂量开始本品治疗。本品不应用于肝功能损害(Child-Pugh 评分 ≥ 5)的患者。当评估后要对肝功能损害患者应用本品治疗时,给药应非常谨慎。

(2)血栓形成 / 血栓栓塞并发症 :血小板计数高于正常范围时,理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在 ITP 患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示,血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。已知有血栓栓塞风险因素的患者,包括但不限于遗传性(如因子 V Leiden 突变)或获得性因素(如 ATIII 缺乏、抗磷脂综合征)、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟,应慎用本品。

为了降低发生血栓/栓塞事件的风险,不应以达到正常血小板计数作为本品的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数,并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止本品治疗。

血栓形成/血栓栓塞事件(TEE)发生率约为3.8%,包括: 栓塞(包括肺栓塞)、深静脉血栓形成、一过性脑缺血发作、心肌梗死缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功能缺陷。

(3)停用本品后出血:停用本品治疗后,大多数患者在 2 周内血小板计数恢复至基线水平,使得出血风险增加,有些情况下可能导致出血。在使用抗凝药物或抗血小板药物时停用本品,出血风险增加。如果停止本品治疗,建议按当前的治疗指南重新开始 ITP 治疗。其他医疗处理可以包括停止抗凝药物和/或抗血小板药物治疗、拮抗抗凝或血小板支持。停用本品治疗后,必须每周监测一次血小板计数,连续监测 4 周。

(4)骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险:本品可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险。该风险与本品的相关性,与其他血小板生成素(TPO)受体激动剂一样,尚未被确定。开始本品治疗前,应密切检查外周血涂片,明确细胞形态异常的基线水平。确定本品治疗的稳定剂量后,应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞,应随时复查外周血涂片,看是否有新的形态异常(如,泪滴状红细胞和有核红细胞,不成熟的白细胞)或细胞减少,原来的形态异常情况是否加重。如果患者出现新的形态异常或细胞减少,或者原来的形态异常情况加重,则应停止本品治疗,可考虑骨髓活检,包括染色检查纤维化情况。

(5)恶性肿瘤和恶性肿瘤进展 :TPO-R 激动剂是促进产血小板祖细胞扩增、分化和促进血小板生成的生长因子。TPO-R 主要在髓系细胞表面表达。TPO-R 激动剂可能刺激已有的造血系统恶性肿瘤如 骨髓增生异常综合征(MDS)进展。治疗前,应通过排除以血小板减少为表现的其他疾病以证实 ITP 诊断,特别是 MDS 诊断必须排除在外。疾病和治疗的过程中应考虑进行骨髓穿刺活检,尤其是在 60 岁以上的患者、具有全身症状的患者或有异常征象如外周原始细胞增多的患者中。

(6)白内障推荐患者定期进行白内障监测。本品存在新发白内障或者白内障恶化的风险,发生率约7-10%左右。

(7)心电图QT/QTc 延长:在 ITP 患者中进行的临床试验中,报告有 QTc 间期延长, QTc 间期延长的临床意义尚不明确。

(8)艾曲泊帕乙醇胺失去疗效:如果推荐剂量范围内艾曲泊帕乙醇胺治疗失去疗效或不能维持血小板疗效,应马上寻找诱发因素,包括骨髓网硬蛋白增加。

(9)对驾驶和机械操作能力的影响:本品对驾驶和操作机器能力几乎没有影响。但应考虑到患者的其他临床状态,包括眩晕和缺乏警觉性。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

(1)生育力:本品不影响雌性或雄性大鼠的生育力,然而并不能排除本品对人体的风险。

(2)妊娠:动物实验中本品不具有致畸作用,目前尚未在孕妇中进行足够且设有良好对照的本品研究。目前尚不确定本品对人体妊娠的影响。妊娠期间不应使用本品,除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。不推荐在未避孕的育龄妇女中使用本品。

(3)哺乳:目前尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。不建议哺乳期妇女使用本品,除非预期获益超过其对婴儿的潜在风险。

【禁忌】

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

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