日前,葛兰素史克宣布抗乙型肝炎病毒疗法Bepirovirsen取得新进展——在24周的治疗后,近30%的慢性乙型肝炎患者已检测不出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA,达到国际公认的临床治愈标准。

7月28日是第12个世界肝炎日。在知名肝病专家眼中,我们离战胜慢性乙肝还有多远?

明星新药

想明白如何治愈乙肝,首先要清楚乙肝病毒的特点。

南方医科大学南方医院肝病中心主任、教授侯金林介绍,一个完整的乙肝病毒,像一座可以不断复制自身的精密加工厂。它可以将自己搬到肝细胞的细胞核内,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),甚至能将自己的基因和肝细胞基因整合,成为人体的一部分,导致人体“难分敌我”,无法“断根”。

中山大学附属第三医院感染科主任、教授高志良介绍,有的乙肝病毒感染者终其一生都和病毒和平共处,与常人无异;多数乙肝患者随着年龄增大,免疫系统开始杀伤含有乙肝病毒的肝细胞,在清除病毒的同时“杀敌一千、自损八百”造成肝脏炎症和纤维化,逐渐发展成肝硬化甚至肝癌

“明星”新药Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸,能特异性地与乙肝病毒RNA结合,并招募肝脏自身的酶,将病毒RNA降解成无活性形式并清除。RNA是重要的“信使”,参与了乙肝病毒的自身复制以及抗原表达,少了RNA,乙肝病毒“加工厂”就会面临停工。

新药的二期临床试验中期分析表明,在慢性乙肝患者治疗24周后,效果最好的组别能实现28%至29%的临床治愈。

“和以往只能抑制病毒DNA不同,这种新药能同时快速抑制病毒DNA和表面抗原。”侯金林说,“从临床治愈率来看,Bepirovirsen是正在研发的新药中最优秀的。”

珠峰工程

如果把新药比喻成“未来武器”,那么在其面世前,科学家正努力从现有“武器库”中寻找临床治愈的方法。

所谓临床治愈,也被称为功能性治愈,是指病毒虽不会在体内被彻底清除,但在血液中的水平低到无法被检测到,无需药物治疗就可实现持久免疫学控制。

在完全治愈仍遥不可及的当下,临床治愈能大大改善慢性乙肝患者的远期临床结局,尤其是降低肝癌发生风险。

目前抗乙肝病毒药物有两大类,即口服的核苷/核苷酸类似物,和注射使用的长效干扰素,二者各有优劣。高志良说:“我们把两种药物结合使用,先用核苷类似物将病毒量降下来,再用干扰素完成‘临门一脚’。”

高志良介绍,我国在2018年就启动了“中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程”项目,目前已入组2.2万余例,治愈患者3800余例,其真实世界研究达到预期目标。数据显示,治疗36周以上的患者,48周达到临床治愈(乙肝表面抗原清除)者占33.2%;在12至24周的巩固治疗后,停药并随访24周,有91%以上的患者可以维持乙肝表面抗原清除状态。

早筛早诊

数据显示我国肝癌早诊率仅为23.2%,在临床实际中,80%的肝癌患者就诊时几乎已到晚期。“我们收治了一名26岁的肝癌患者,几乎用上所有最好的疗法,效果都不理想。他家族中7个人有乙肝,是明显的高风险人群,如果早筛查,可能结果会好很多。”侯金林说。

为建立适合中国的肝癌风险评估标准,侯金林团队建立国际多中心慢性肝病前瞻性队列,覆盖5大洲、29个国家、968家中心,纳入17374例受试者,平均随访5年(最长达15年),其中455例患者发生肝癌。

在大数据的基础上,该团队研发出aMAP评分模型,只要将患者的年龄、性别、白蛋白总胆红素血小板5个指标输入,就可以预测肝癌风险。评分高于60分的为高风险人群,其5年发生肝癌风险高达20%,约占总患者数的20%,需要被重点管理。

“南方医院每年肝病门诊人数有14万,只靠医院忙不过来,要探索出一套医院、社区协作的随访管理新体系。”侯金林介绍,基层医院社区医院可以使用aMAP评分模型作为慢性肝病患者肝癌筛查管理的简便工具。

2月14日,广东在化州启动慢性乙肝早防早治示范区建设,对全市10万20至70岁的人群开展免费乙肝病毒感染筛查。这是国家重大专项进社区“彩虹计划”的一部分,该计划目标在1000家各级医疗机构、100万慢性肝病人群中开展肝癌早筛早诊,同时提升公众对传染病的自我保护意识与能力,目前已有12万余名患者加入aMAP肝癌评估系统。

阻断传播

5月,第75届世界卫生大会对2016年大会通过的病毒性肝炎消除策略进行了修订。根据新的目标,到2030年,乙型肝炎新发感染率下降90%,死亡率降低65%;5岁以下儿童乙肝表面抗原流行率降至0.1%;母婴传播发生率小于2%;人群中死于乙肝的比例小于4/10万人。

这是人类战胜乙肝的“2030计划”,一些关键措施指标值得关注,我国乙肝诊断率(22%)、治疗率(17%)仍是明显的短板。据估算,我国现存乙肝病毒感染者超过8600万人,按此计算,有超过7100万感染者没有治疗,超过6700万人不知道自己携带病毒。

目前,我国未将成人纳入乙肝疫苗接种人群,在入职体检中也不会安排乙肝检测。高志良说:“我们一直在呼吁乙肝‘应检尽检’,以及成人主动接种乙肝疫苗。疫苗一次接种长期有效,是花小钱防大病。”

另一方面,我国乙肝母婴传播阻断工作取得重要进展,一个“没有乙肝的未来”正在眼前展开。

“随着乙肝疫苗的广泛接种及乙肝免疫球蛋白的联合应用,母婴传播率已由50%大幅降至6%,但在高病毒载量孕妇中仍高达11%。这些孕妇接受抗病毒治疗,把病毒载量降低,就不会传染给婴儿。”侯金林介绍,过去十几年,经过母婴阻断,我国孕妇人群乙肝流行率已由7.3%降至5.44%。

南方日报记者 钟哲

实习生 麦子琪 王田恬

通讯员 甄晓洲 凌伟明

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